Síntese de chalconas, triagem in silico e in vitro e avaliação da adesão de Helicobacter pylori por docking molecular
Nome: RODRIGO DE ALMEIDA ROMAGNA
Data de publicação: 29/05/2024
Banca:
Nome |
Papel |
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| DANIEL FÁBIO KAWANO | Examinador Externo |
| RICARDO MACHADO KUSTER | Examinador Interno |
| RODRIGO REZENDE KITAGAWA | Presidente |
Resumo: Helicobacter pylori é uma bactéria Gram-negativa que infecta o estômago humano cronicamente, fator de risco para o desenvolvimento de doenças gastrointestinais inflamatórias e, dentre elas o câncer, sendo classificada como carcinógeno do grupo 1. Estima-se que H. pylori infecte pouco mais de 40% da população global e que a persistência da infecção esteja relacionada a vários fatores de virulência como proteínas de adesão da bactéria ao epitélio gástrico. A progressão de lesões gástricas até o câncer está relacionada com a ativação das vias de NF-B e MAPK, especialmente em cepas cagA+, que estão relacionadas com o aumento da expressão de metaloproteinases como MMP-9. A ativação dessas metaloproteinases contribui para a adesão da bactéria nas células gástricas e nos estágios evolutivos do câncer até a metástase. Devido à crescente resistência aos protocolos terapêuticos atuais, a busca por alvos alternativos e moléculas candidatas é necessária. Sendo assim, o objetivo do trabalho foi sintetizar chalconas hidroxiladas e metoxiladas, avaliar seu efeito anti-H. pylori pela determinação da concentração inibitória mínima (CIM) e concentração bactericida mínima (CBM), avaliar a citotoxicidade em células de adenocarcinoma gástrico e células L929 para determinação do índice de seletividade (IS). Além disso, estudos in silico foram realizados para avaliar potenciais propriedades antiadesivas das chalconas contra H. pylori. Dez chalconas foram sintetizadas com rendimentos de 10 a 52% e caracterizadas por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) 1H e 13C e Espectrometria de Massas (MS). Ensaios preditivos in silico utilizando PASS Online, similaridade de tanimoto, propriedades ADME e docking molecular em MMP-9 foram realizados e revelaram a possibilidade de atividade anti-H. pylori, antiinflamatória e inibição de MMP-9 para as chalconas. Todas as chalconas sintetizadas demonstraram forte atividade anti-H. pylori, destacando a 2,4’-dihidroxi-4-metoxichalcona 9 que apresentou os melhores valores de CIM e CBM, 1 g/mL e 2 g/mL, respectivamente. A 2'-hidroxi-4'-metoxi-2-clorochalcona 14 e 2’,3’,4’-trimetoxichalcona 15 também apresentaram resultados significativos de inibição, 2 g/mL para CIM e CBM. Além disso, 15 apresentou o melhor escore de inibição para MMP-9, in silico. Apesar de não corroborarem com os dados in silico, a 2'-hidroxi-4'-metoxi-2-metoxichalcona 10, 2'-hidroxi-4'-metoxi-2-metoxi-5- bromochalcona 13 e 2’-hidroxi-2-cloronaftalenona 18 apresentaram significativa citotoxicidade e os melhores índices de seletividade, especialmente 18. A inibição de MMP-9 prevista pelo docking molecular somada aos valores de CIM, CBM, IS e IC50 para 18, revelam que essa substância possa ser um candidato a fármaco, agindo sinergicamente para reduzir a resposta inflamatória e as possibilidades de desenvolvimento de um tumor por inibir a bactéria e sua adesão e a proliferação de células cancerosas.
