Avaliação da estabilidade da finasterida, estudos de compatibilidade fármaco-excipientes e controle de qualidade das formulações farmacêuticas sólidas do mercado
Nome: IGO PINHEIRO LOPES E SOUSA
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 29/05/2020
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| MARCELO ANTÔNIO DE OLIVEIRA | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| CRISTINA HELENA BRUNO | Examinador Externo |
| FABIANA VIEIRA LIMA | Examinador Externo |
| MARCELO ANTÔNIO DE OLIVEIRA | Orientador |
Resumo: A finasterida é um inibidor competitivo específico da enzima 5-alfarredutase, uma enzima intracelular responsável pela conversão da testosterona em di-hidrotestosterona, empregada no tratamento da hiperplasia prostática benigna, câncer de próstata e alopecia androgenética. Existem relatos de polimorfismo cristalino para o fármaco, mas não existem estudos de degradação forçada e tampouco de compatibilidade das formulações farmacêuticas comercializadas. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica e a dissolução é o passo limitante da biodisponibilidade, sendo este fato um indicativo da importância de maiores estudos em relação à compatibilidade com excipientes, mecanismos de degradação, e cinética destas possíveis reações químicas, visto que quaisquer alterações influenciam diretamente na absorção. A eficácia e segurança de medicamentos contendo finasterida depende diretamente da avaliação da sua estabilidade intrínseca e de formulações compatíveis e estáveis. Inicialmente, a metodologia para determinação do fármaco foi desenvolvida e otimizada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência e posteriormente submetida aos testes de validação conforme descrito na RDC 166/2017. A fase móvel foi composta por acetonitrila, metanol e água, na proporção de 26:39:35, num fluxo de 1,2 mL.min -1 , sob temperatura de 30 ºC, e coluna octadecilsilano(RP-18) de 250 x 4,6 mm, 5 m, e detecção em 210 nm. A seguir, foram conduzidos estudos de degradação forçada, para avaliar a estabilidade da finasterida, e avaliados por cromatografia; estudo de cinética de degradação; estudos de compatibilidade fármaco-excipiente, através das técnicas termoanalíticas, termogravimetria e análise térmica diferencial; além do controle de qualidade de formulações do mercado. O método analítico por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência otimizado foi submetido aos testes exigidos na legislação vigente para a validação, que apontaram que o método foi aprovado quanto aos parâmetros exigidos e, para tanto, considerado seletivo em relação à produtos de degradação e placebo, linear na faixa de trabalho de 0,07 a 0,13 mg.mL -1 , preciso, exato com porcentagem de recuperação média de 99,97% e robusto, tendo os seus limites de detecção de 4,46g.mL -1 e quantificação 13,52 g.mL -1 ,aceitáveis e coerentes para o presente trabalho. A finasterida demonstrou ser estável em distintas condições de estresse avaliadas, exceto na condição de hidrólise básica, em pH extremo acima de 12,7. Dessa forma, a cinética de degradação em meio líquido foi calculada a partir deste ponto, sendo o t90obtido de 32,64 horas, no pH de 12,7. Os estudos de compatibilidade fármaco-excipiente foram realizados por análise térmica e demonstraram que os excipientes amido, amido prégelatinizado, ácido esteárico, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, glicolato sódico de amido, polietilenoglicol 6000, óxidos de ferro vermelho e amarelo, e talco são compatíveis com a finasterida. Dentre esses, os excipientes etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lauril sulfato de sódio, Opadry YS-1-7006, polivinilpirrolidona K30 e dióxido de titânio apresentaram alguma interação com o fármaco, que após estudos complementares por Difração de Raios-X foi possível confirmar a compatibilidade na relação fármaco-excipiente, havendo uma interação com alteração cristalina do fármaco. Além desses, lactose e estearato de magnésio mostraram-se incompatíveis, de acordo com as curvas TG e DTA e, para garantia da segurança da formulação sugere-se a substituição destes excipientes por outros de mesma propriedade, respectivamente manitol e ácido esteárico. Dentre as formulações do mercado submetidas ao controle de qualidade, apenas as duas formulações manipuladas não atingiram os requisitos mínimos de qualidade estabelecidos pelas normas farmacopeicas, respectivamente quanto aos testes de dissolução e uniformidade de conteúdo. Ainda, em relação ao perfil de dissolução, apenas o Lab 4 foi considerado equivalente farmacêutico ao laboratório de referência. Mas ainda assim, foi possível notar certa similaridade na curva de dissolução dos demais laboratórios das especialidades farmacêuticas. Dentre os objetivos alcançados, considerando a relevância dos ensaios e resultados obtidos, este trabalho fornece bases para o desenvolvimento de formulações mais seguras, contendo finasterida, sendo possível idealizar medicamentos que podem atingir as expectativas legais e clínicas impostas sobre esses, especialmente do ponto de vista tecnológico.
Palavras-chave: finasterida; estabilidade; análise térmica; controle de qualidade; estudo de compatibilidade.
