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Campus de Maruipe, Vitória - ES

Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos da intoxicação aguda com o inseticida organofosforado, clorpirifós, e da eficácia do tratamento farmacológico empregado na intoxicação sobre a modulação cardiorrespiratória tônica e reflexa.

Nome: Igor Simões Assunção Felippe
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 08/08/2017
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Karla Nivea Sampaio Orientador
Vanessa Beijamini Harres Co-orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
JULIAN FRANCIS RICHMOND PATON Examinador Externo
Karla Nivea Sampaio Orientador
Valdo José Dias da Silva Examinador Externo

Resumo: No Brasil, o uso de agrotóxicos cresceu bastante nos últimos anos, tornando o país um dos líderes mundiais em seu consumo. Os organofosforados (OFs) têm sido associados a doenças cardiovasculares e a intoxicação por esses compostos apresenta uma alta taxa de mortalidade. Estudos anteriores de nosso laboratório demonstraram prejuízos nas respostas reflexas do barorreflexo e do quimioreflexo em ratos expostos agudamente a um composto OF, o clorpirifós (CPF). Todavia, neste estudo não foi possível realizar uma abordagem dos efeitos da exposição aguda a este agende sobre a função respiratória, a despeito da importante modulação que os reflexos, particularmente o quimiorreflexo, exercem sobre esses parâmetros. Considerando a importância da função cardiorrespiratória na sobrevida dos indivíduos intoxicados, estudos mais detalhados investigando os efeitos da exposição ao CPF tanto in vitro, quanto in vivo sobre a modulação cardiorrespiratória tônica e reflexa se fazem necessários. Adicionalmente, a controvérsia envolvendo o tratamento padrão empregado na intoxicação por OF e a ausência de estudos com enfoque voltado para o efeito do mesmo sobre a restauração dos danos cardiovascular gerados, reforça ainda mais a importância de estudos voltados para se investigar essa questão. No presente estudo foram executados protocolos in vitro e in vivo visando avaliar os efeitos da intoxicação aguda com CPF sobre a atividade cardiorrespiratória tônica e reflexa, e visando avaliar se o tratamento farmacológico com os antídotos atropina (ATR) e pralidoxima (2-PAM) era capaz de reverter os prejuízos previamente observados sobre a função quimiorreflexa. Dois grupos (CPF e controle) foram submetidos ao protocolo in vitro envolvendo a preparação tronco cerebral-coração isolados (WHBP). Nesta preparação as atividades basais dos nervos frênico (PNA), laringeo recorrente (RLN), simpático torácico (tSNA), além da frequência cardíaca e pressão de perfusão foram registradas. Associados a estes registros foi promovida a ativação in situ do quimiorreflexo e barorreflexo, seguida da vagotomia bilateral e dos bloqueios com atenolol e hexametônio. No modelo in vivo os animais foram agrupados em diferentes combinações de tratamentos com CPF, ATR e 2-PAM, vinte e quatro horas antes dos registros e da ativação do quimiorreflexo. A presença dos sinais de intoxicação, ataxia, tremor e sialorreia, foi avaliada durante três horas após as injeções com CPF ou salina e os tratamentos com ATR e 2-PAM. Para ambos modelos in vitro e in vivo, as atividades das enzimas butirilcolinesterase (BuChE) plasmática e acetilcolinesterase (AChE) cerebral do tronco encefálico, foram quantificadas. Adicionalmente, no protocolo in vivo, punchs de cortes do tronco encefálico contendo os núcleos ambíguo, bulbo ventrolateral rostral (RVLM), complexo pré-Bötzinger (preBöTC) e núcleo do trato solitário (NTS) foram coletados para quantificação individualizada das atividades da AChE cerebral. Nossos dados mostraram que a exposição aguda ao CPF levou a um prejuízo da resposta do quimiorreflexo tanto no modelo in vitro, quanto no modelo in vivo. Adicionalmente no estudo in vitro, também foi observado um prejuízo barorreflexo identificado pela menor inibição da atividade simpática induzida pela ativação reflexa em animais intoxicados. No plano respiratório foi observado um prejuízo da amplitude de disparo do PNA e da amplitude da descarga pós-inspiratória do RLN nos animais intoxicados quando comparados aos animais controle avaliados na WHBP. Os animais intoxicados com CPF também apresentaram uma maior taquicardia pós-secção vagal quando comparada aos animais controle. O bloqueio com hexametônio promoveu um aumento na pressão de perfusão de animais intoxicados com CPF. No modelo in vivo, os efeitos do tratamento com os antídotos ATR e 2-PAM sobre as respostas promovidas pela ativação do quimiorreflexo em animais intoxicados foram diferenciados para cada componente da resposta. O tratamento com a 2-PAM restaurou o prejuízo observado sobre a resposta pressora do quimiorreflexo em animais intoxicados com CPF. Já o tratamento com atropina promoveu uma atenuação do prejuízo induzido pela intoxicação sobre a resposta bradicárdica do quimiorreflexo. Ambos tratamentos parecem exercer um efeito protetor sobre a resposta taquipneica do quimiorreflexo. Todos os animais intoxicados apresentaram uma marcante inibição da atividade das enzimas butirilcolinesterase plasmática e acetilcolinesterase tanto no tronco encefálico quanto nos punchs isolados. Animais intoxicados com CPF também exibiram sinais de intoxicação aguda, que foram atenuados ou abolidos pelos tratamentos com os antídotos. Nossos dados indicam que a intoxicação com CPF promove um prejuízo das respostas reflexas do quimio e do barorreflexo e que os tratamentos com os antídotos parecem restaurar parte do prejuízo observado no plano cardiorespiratório.

Palavras-chave: clorpirifós, quimiorreflexo, barorreflexo, atropina, 2-PAM, BuChE, AChE, respiratório.

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